Dědičný angioedém (HAE)

jste si jistý (á), že má váš pacient dědičný angioedém? Jaké jsou typické nálezy pro toto onemocnění?

dědičný angioedém (HAE) je porucha charakterizovaná opakujícími se epizodami nepruritického a nepitujícího edému primárně periferních končetin a gastrointestinální sliznice. Útoky otoku mohou být život ohrožující, pokud se týkají také dýchacích cest. Otok je omezený a obvykle trvá 2-4 dny.

frekvence záchvatů je proměnlivá a pacienti jsou obvykle mezi epizodami dobře. Útoky obvykle nereagují na léčbu antihistaminiky nebo glukokortikoidy.

v současné době existují tři definované podtypy HAE. Klasické formy HAE, typy I a II, jsou autozomálně dominantní poruchy způsobené mutacemi ovlivňujícími inhibitor plazmatického proteinu C1. HAE typ I je způsoben nízkými hladinami antigenu inhibitoru C1 a HAE typ II je způsoben funkčním defektem inhibitoru C1. HAE typu III je nedávno popsaná forma a postižení pacienti mají normální hladinu a funkci inhibitoru C1. HAE typ III je klinicky podobná klasické formy HAE, ale obličeje a jazyka, otoky se vyskytují častěji s HAE typ III.

Typické nálezy pro HAE

Epizodické periferní otoky, nejčastěji zahrnující rukou a nohou je téměř univerzálně přítomen. Otok končetin má tendenci být asymetrický a je zřídka bolestivý. Otok může také zahrnovat genitálie, trup, obličej, jazyk nebo hrtan.

nejvíce oslabující jsou záchvaty bolesti břicha v důsledku otoku střevní stěny. Útoky mohou být doprovázeny zvracením a méně častým průjmem nebo zácpou.

ačkoli útoky jsou sporadické a často se vyskytují bez jasného spouštěče, srážecí faktory zahrnují tlak nebo trauma a emoční stres. Mezi další známé spouštěče patří estrogeny, menstruace a ACE inhibitory.

někteří pacienti zaznamenávají prodrom sestávající z pocitu brnění v oblasti, kde začne útok. Podskupina pacientů také zaznamenává erythema marginatum na počátku záchvatu.

pravá kopřivka a svědění obvykle chybí.

při fyzickém vyšetření je periferní otok během akutního záchvatu obvykle asymetrický a není dobře ohraničen. Může být přítomen edém obličeje a otok ústní sliznice. Břicho může být roztažené a citlivé na palpaci a zvuky střev jsou často sníženy. Břišní útoky často vedou ke zbytečnému zobrazování a chirurgickému průzkumu.

jaké další onemocnění/stav sdílí některé z těchto příznaků?

50% jedinců s chronickou idiopatickou kopřivkou také trpí angioedémem. Chronická kopřivka však obvykle reaguje na léčbu antihistaminiky a glukokortikoidy, zatímco dědičný angioedém na tyto terapie nereaguje.

idiopatický angioedém může mít také podobnou prezentaci jako HAE, ale jednotlivci obvykle postrádají angioedém v rodinné anamnéze.

syndrom podobný HAE může být způsoben monoklonální gamapatií, při které pacient vytváří protilátku proti inhibitoru C1. Podobně, pacienti s lymfoidními malignitami a občas autoimunitní onemocnění, může zničit dostatečné množství inhibitoru C1 způsobit angioedém.

další úvahy zahrnují alergický angioedém a angioedém vyvolaný léky, nejčastěji spojený s ACE inhibitory a NSAID.

co způsobilo, že se toto onemocnění v této době vyvinulo?

Classic HAE je autozomálně dominantní porucha způsobená mutacemi v genu inhibitoru C1, umístěném na chromozomu 11. HAE typu I představuje 85% klasických případů HAE a kauzativní mutace inhibitoru C1 vedou k selhání syntézy nebo vylučování proteinu. HAE typu II představuje 15% klasických případů HAE a související genové defekty vedou k vylučovanému, ale nefunkčnímu proteinu. Je důležité poznamenat, že až 25% pacientů nemá rodinnou anamnézu a pravděpodobně má novou mutaci. Útoky otoku obvykle začínají v dětství a během puberty se stávají závažnějšími, ale mohou začít kdykoli. Předpokládá se, že biochemická abnormalita odpovědná za útoky je přítomna od narození a nějaký faktor nebo událost aktivuje dlouhodobé klidové onemocnění. Srážecí faktor zůstává neznámý.

ačkoli spoušť často nelze identifikovat, dobře popsané srážecí faktory zahrnují trauma nebo aplikaci tlaku a emočního stresu. Například zubní práce je běžným precipitantem. Estrogeny způsobují zvýšení frekvence a závažnosti útoku u některých pacientů a mnoho žen si uvědomuje, že frekvence útoku je nejvyšší v době menstruace.

mutace koagulačního Faktoru XII genu na chromosomu 5 byl identifikované v podskupině rodin s románem HAE typ III, ale jeho vztah k patogeneze je neznámá. V jiných postižených rodinách nebyla zjištěna žádná genetická příčina. Klinická prezentace je podobná jako u klasického HAE, ale útoky mají tendenci začít později v dospělosti a častěji zahrnují obličej a jazyk. Původní popisy uvedené estrogen-závislost, s jen žen postižených a nástup nebo exacerbace klinických symptomů po použití estrogen obsahující antikoncepční nebo hormonální substituční terapie. Klinicky postižení muži, nicméně, od té doby byly popsány.

jaké laboratorní studie byste měli požádat o potvrzení diagnózy? Jak byste měli interpretovat výsledky?

měření inhibitoru C1 a komplementového proteinu C4 jsou obvyklé diagnostické testy pro klasické formy HAE. U pacientů s HAE typu I jsou kvantitativní i funkční hladiny inhibitoru C1 nízké. U pacientů s HAE typu II jsou kvantitativní hladiny normální, ale funkční hladiny jsou nízké. U HAE typů I a II jsou hladiny C4 také nízké, obvykle i mezi útoky. Ačkoli hladiny C4 jsou nízké, předpokládá se, že samotná aktivace komplementu nepřispívá k patogenezi onemocnění. Úrovně C3 jsou prakticky vždy normální.

potvrzení genetické mutace v inhibitoru C1 obvykle není nutné pro diagnostiku.

byly by zobrazovací studie užitečné? Pokud ano, které?

diagnóza HAE může být stanovena na základě klinické prezentace a podpůrných laboratorních studií a zobrazovací studie jsou zřídka užitečné. Bez diagnózy však bolest břišního angioedému často vede k zobrazování, které může odhalit edém střevní stěny. Útoky zahrnující dýchací cesty jsou nouzové a vyžadují přímou vizualizaci, pouze pokud je k dispozici okamžitá podpora dýchacích cest. Boční rentgen krku měkké tkáně může odhalit otok měkkých tkání.

potvrzení diagnózy

k dispozici jsou algoritmy klinického rozhodování pro diagnostiku, terapii a léčbu dědičného angioedému. Čtenář je odkazován na následující odkaz: Bowen T, Cicardi M, Farkas H, Bork K, Longhurst HJ, et al. 2010 Mezinárodní konsensuální algoritmus pro diagnostiku, terapii a léčbu dědičného angioedému. Alergie Astma Clin Immunol 2010; 6 (1): 24.

pokud jste schopni potvrdit, že pacient má dědičný angioedém, jaká léčba by měla být zahájena?

léčba akutních záchvatů HAE vyžaduje mnohostranný přístup. A co je nejdůležitější, život ohrožující útoky spojené s orofaryngeálním edémem vyžadují okamžitou podporu dýchacích cest a rychlou intubaci. Ačkoli se často používá, epinefrin má variabilní a často přechodný účinek. Neexistují žádné důkazy o tom, že by kortikoteroidy nebo antihistaminika poskytovaly smysluplný přínos.

léčba často zahrnuje náhradu tekutin a antiemetickou terapii.

bolest spojená s břišními záchvaty vyžaduje uvážlivé užívání narkotik, protože tito pacienti jsou náchylní k narkotické závislosti.

během posledních několika let FDA schválila řadu možností léčby akutních záchvatů HAE. Účinné léky patří inhibitor C1 čistí od plazmy (Berinert), kallikrein inhibitor (Kalbitor) a bradykinin typ 2 receptoru (Firazyr). Jejich účinnost byla prokázána v placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích. Pacienti obvykle začínají reagovat během 30-60 minut léčby.

čerstvá zmrazená plazma byla také použita v minulosti a je spojena s remisí u mnoha pacientů; útoky se však mohou zhoršit u menšiny pacientů, a proto se již nedoporučují pro akutní terapii.

Ne všichni pacienti s HAE vyžadují preventivní léčbu, aby se zabránilo útokům, a rozhodnutí vyžaduje diskusi s poskytovatelem zdravotní péče. Kromě toho v současné době neexistují žádné standardizované pokyny. Danazol, inhibovaný inhibitor androgenu a gonadotropinu, se ukázal jako vysoce účinný při dlouhodobé profylaxi. Nežádoucí účinky léčby danazolem jsou uvedeny v tabulce I. jedinými užitečnými androgeny jsou methylované substituované androgeny, které musí být podávány perorálně (tabulka II). Jejich mechanismus účinku je stále nejistý, ale předpokládá se, že tyto androgeny zvyšují sérové hladiny inhibitoru C1.

Epsilon-amincaproic kyselina a její deriváty kyselina tranexamová jsou fibrinolýzy inhibitory a jsou také účinné při chronické terapii.

Naposledy schválený pro dlouhodobou profylaxi je další purifikovaný koncentrát inhibitoru C1 (Cinryze). Vzhledem k krátkému poločasu inhibitoru C1 se lék podává dvakrát týdně a jedná se o intravenózní infuzi.

zamezení srážecích faktorů, včetně traumatu a stresu, je také základem dlouhodobé profylaxe HAE. Pokud je exogenní estrogen spouštěčem, je třeba se vyhnout expozici. Občas může být pacient léčen jednoduchým zastavením antikoncepce obsahující estrogen.

krátkodobá profylaxe může být nutná k prevenci záchvatů HAE po operaci nebo traumatu a možnosti zahrnují podání čerstvé zmrazené plazmy, krátký výbuch androgenů nebo infuzi purifikovaného inhibitoru C1.

jaké jsou nežádoucí účinky spojené s každou možností léčby?

všechny substituční terapie inhibitory C1 jsou produkty odvozené z plazmy, a proto nesou potenciál přenosu infekce.

Kalbitor je 60 aminokyselinový peptid syntetizovaný v kvasinkách a u menšiny pacientů (~3%) byl spojen s anafylaxí. Podává se subkutánně a vyžaduje podání zdravotnickým personálem.

Firazyy je 10 aminokyselinový peptid, který způsobuje lokální podráždění, ale jinak nebyl dosud spojen se závažnými vedlejšími účinky. Je schválen pro subkutánní podání.

Všechny bráněno androgeny mají mnoho potenciálně významné vedlejší účinky, včetně maskulinizace, bolesti hlavy, nedostatek libida nebo zvýšené libido, vlasy, zisk nebo ztráta, abnormality funkce jater, myopatie a lipidů abnormality.

mezi závažné nežádoucí účinky přípravku EACA patří závažná svalová toxicita a teoretická podpora trombózy. Kyselina tranexamová se ve Spojených státech používá jen zřídka.

jaké jsou možné výsledky dědičného angioedému?

při vhodné terapii je dlouhodobá prognóza velmi dobrá. Nedávné zavedení a schválení různé terapie umožnila onemocnění, které má být zvládnutelné, a postižených pacientů může zůstat vysoce funkční a dosáhnout odpovídající životnost. Smrt je vzácná, i když život ohrožující útoky vyžadují rychlou správu.

pacienti s HAE mají vyšší než normální výskyt autoimunitních onemocnění, i když onemocnění jsou často mírná. Typ autoimunitního onemocnění je variabilní, ale může vyžadovat další hodnocení a léčbu ve spojení s léčbou jejich HAE.

co způsobuje toto onemocnění a jak časté je?

nejsou k dispozici žádné epidemiologické studie týkající se dědičného angioedému. HAE se vyskytuje stejně u mužů a žen, ale ženy mají tendenci být vážněji postiženy. Není známa etnická variabilita.

HAE typu I je způsoben genetickým deficitem, který vede k nízkému množství inhibitoru C1, a HAE typu II je způsoben genetickým deficitem, který vede k funkčnímu defektu inhibitoru C1. Classic HAE je dědičné autozomálně dominantní onemocnění, ačkoli rodinná anamnéza chybí a de novo mutace se mohou objevit přibližně u 25% pacientů. Genetická příčina nebyla identifikována u velké části pacientů s HAE typu III, ačkoli genetická mutace ovlivňující faktor XII byla identifikována v podskupině.

jak tyto patogeny/geny/expozice způsobují onemocnění?

C1 je komplementový protein, který cirkuluje v neaktivní formě a je aktivován během imunologických reakcí. Funguje tak, že aktivuje klasickou cestu komplementu a štěpí další 2 proteiny, C4 a C2. Jejich spotřeba vede k nízkým úrovním. Hlavní funkcí inhibitoru C1 je inhibice této kaskády aktivované C1. Inhibitor C1 také zprostředkovává systémy generující kinin a nedávné studie ukázaly, že hlavním mediátorem záchvatů angioedému je bradykinin. Nedostatek inhibitoru C1 má tedy za následek neregulovanou aktivaci klasické dráhy komplementu a systému generujícího kinin. Enzym konvertující angiotenzin je důležitý při degradaci bradykininu, a proto vysvětluje kontraindikaci použití ACE inhibitorů u pacientů s HAE.

jaké komplikace můžete očekávat od nemoci nebo léčby nemoci?

při vhodné léčbě a sledování nežádoucích účinků spojených s léčbou není HAE spojena s žádnými dlouhodobými komplikacemi a má dobrou prognózu.

jsou k dispozici další laboratorní studie; dokonce i některé, které nejsou široce dostupné?

podskupina pacientů s HAE typu III má mutaci v genu koagulačního faktoru XII. Ačkoli je testování k dispozici, autoři nedoporučují hodnocení mutace, protože je dostatečně vzácná.

jak lze zabránit dědičnému angioedému?

Dědičný Angioedém nelze zabránit, ale vhodným řízení zahrnuje opatření, která snižují útok frekvence. Stejně jako u všech autozomálně dominantních onemocnění lze očekávat, že 50% potomků pacientů s klasickými typy HAE I a II bude mít onemocnění. Postižené rodiny se mohou rozhodnout podstoupit genetické poradenství. Podobně by měli být hodnoceni rodinní příslušníci postižených pacientů.

jaké jsou důkazy?

Zuraw, BL. „Klinická praxe. Dědičný angioedém“. N Engl J Med. svazek. 359. 2008. s. 1027-36.

Frank, MM, Gelfand, JA, Atkinson, JP. „Dědičný angioedém: klinický syndrom a jeho léčba“. Ann Intern Med. svazek. 84. 1976. s. 580-93.

Gelfand, JA, Sherins, RJ, Alling ,DW, Frank, mm. “ léčba dědičného angioedému danazolem. Zvrácení klinických a biochemických abnormalit“. N Engl J Med. svazek. 295. 1976. s. 1444-8.

Bork, K, Gul, D, Hardt, J, Dewald, G. „dědičný angioedém s normálním inhibitorem C1: klinické příznaky a průběh“. Jsem Med. svazek. 120. 2007. s. 987-92.

Gelfand, JA, Sherins, RJ, Alling ,DW, Frank, mm. “ léčba dědičného angioedému danazolem. Zvrácení klinických a biochemických abnormalit“. N Engl J Med. svazek. 295. 1976. s. 1444-8.

Zuraw, BL, Busse, PJ, White, m. „koncentrát inhibitoru Nanofiltrovaného C1 pro léčbu dědičného angioedému“. N Engl J Med. svazek. 363. 2010. s. 513-22. Craig, TJ, Levy, RJ, Wasserman, RL. „Účinnost lidského koncentrátu inhibitoru C1 esterázy ve srovnání s placebem při akutních dědičných záchvatech angioedému“. J. svazek. 124. 2009. s. 801-8.

Cicardi, M, Levy, RJ, McNeil, dl. „Ecallantide pro léčbu akutních záchvatů u dědičného angioedému“. N Engl J Med. svazek. 363. 2010. s. 523-31.

Cicardi, M, Banerji, A, Bracho, F. „Icatibant, nový antagonista bradykininového receptoru, v dědičném angioedému“. N Engl J Med. svazek. 363. 2010. s. 532-41.

Probíhající spory týkající se etiologie, diagnostiky, léčby

Značné kontroverze kolem diagnostice a léčbě dědičného ANGIOEDÉMU typu III. Z důvodu absence konfirmační laboratorní test, mnozí se domnívají, že diagnóza nemůže být provedena bez přítomnosti silné rodinné historie. Kromě toho existují pouze neoficiální důkazy o optimální léčbě. Podle zkušeností autorů reagují pacienti s HAE typu III na stejné léky používané k léčbě klasických forem HAE. Protože pacienti s HAE typu III mají normální hladiny inhibitoru C1, autoři však doporučují, aby se substituční léčba inhibitorem C1 nepoužívala. Místo toho doporučujeme léčbu danazolem nebo přípravky, které se zaměřují na nadměrnou produkci bradykininu.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna. Vyžadované informace jsou označeny *