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„Wir wussten bereits, dass Kalorienrestriktion die Lebensdauer verlängert, aber jetzt haben wir alle Veränderungen gezeigt, die auf Einzelzellebene auftreten, um dies zu verursachen“, sagt Juan Carlos Izpisua Belmonte, leitender Autor der neuen Arbeit, Professor am Genexpressionslabor von Salk und Inhaber des Roger Guillemin-Lehrstuhls. „Dies gibt uns Ziele, auf die wir möglicherweise mit Medikamenten zur Behandlung des Alterns beim Menschen reagieren können.“Altern ist der höchste Risikofaktor für viele menschliche Krankheiten, einschließlich Krebs, Demenz, Diabetes und metabolisches Syndrom. Die Kalorienrestriktion hat sich in Tiermodellen als eine der wirksamsten Interventionen gegen diese altersbedingten Krankheiten erwiesen. Und obwohl Forscher wissen, dass einzelne Zellen viele Veränderungen erfahren, wenn ein Organismus altert, haben sie nicht gewusst, wie Kalorienrestriktion diese Veränderungen beeinflussen könnte.In der neuen Arbeit verglichen Belmonte und seine Mitarbeiter – darunter drei Alumni seines Salk-Labors, die jetzt Professoren sind, die ihre eigenen Forschungsprogramme in China durchführen – Ratten, die 30 Prozent weniger Kalorien zu sich nahmen, mit Ratten auf normaler Ernährung. Die Ernährung der Tiere wurde im Alter von 18 Monaten bis 27 Monaten kontrolliert. (Beim Menschen wäre dies ungefähr gleichbedeutend mit einer kalorienreduzierten Diät im Alter von 50 bis 70 Jahren.Sowohl zu Beginn als auch am Ende der Diät isolierte und analysierte Belmontes Team insgesamt 168.703 Zellen aus 40 Zelltypen in den 56 Ratten. Die Zellen stammten aus Fettgewebe, Leber, Niere, Aorta, Haut, Knochenmark, Gehirn und Muskeln. In jeder isolierten Zelle verwendeten die Forscher Einzelzell-Gensequenzierungstechnologie, um die Aktivitätsniveaus von Genen zu messen. Sie untersuchten auch die Gesamtzusammensetzung der Zelltypen innerhalb eines bestimmten Gewebes. Dann verglichen sie alte und junge Mäuse auf jeder Diät.Viele der Veränderungen, die auftraten, als Ratten auf der normalen Diät älter wurden, traten bei Ratten auf einer eingeschränkten Diät nicht auf; Selbst im Alter ähnelten viele der Gewebe und Zellen von Tieren auf der Diät denen von jungen Ratten. Insgesamt waren 57 Prozent der altersbedingten Veränderungen der Zellzusammensetzung, die in den Geweben von Ratten mit normaler Diät beobachtet wurden, bei den Ratten mit kalorienreduzierter Diät nicht vorhanden.

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„Dieser Ansatz zeigte uns nicht nur die Wirkung der Kalorienrestriktion auf diese Zelltypen, sondern lieferte auch die vollständigste und detaillierteste Studie darüber, was auf Einzelzellebene während des Alterns passiert“, sagt Co-korrespondierender Autor Guang-Hui Liu, Professor an der Chinesischen Akademie der Wissenschaften.

Einige der Zellen und Gene, die am stärksten von der Ernährung betroffen sind, beziehen sich auf Immunität, Entzündung und Fettstoffwechsel. Die Anzahl der Immunzellen in fast jedem untersuchten Gewebe nahm mit zunehmendem Alter der Kontrollratten dramatisch zu, wurde jedoch bei Ratten mit eingeschränkten Kalorien nicht durch das Alter beeinflusst. In braunem Fettgewebe – eine Art von Fettgewebe – eine kalorienreduzierte Diät kehrte die Expressionsniveaus vieler entzündungshemmender Gene zu denen zurück, die bei jungen Tieren beobachtet wurden.“Die primäre Entdeckung in der aktuellen Studie ist, dass die Zunahme der Entzündungsreaktion während des Alterns systematisch durch Kalorienrestriktion unterdrückt werden könnte“, sagt Co-korrespondierender Autor Jing Qu, ebenfalls Professor an der Chinesischen Akademie der Wissenschaften.Als die Forscher Transkriptionsfaktoren untersuchten – im Wesentlichen Master-Schalter, die die Aktivität vieler anderer Gene weitgehend verändern können -, die durch kalorische Restriktion verändert wurden, stach einer hervor. Die Spiegel des Transkriptionsfaktors Ybx1 wurden durch die Ernährung in 23 verschiedenen Zelltypen verändert. Die Wissenschaftler glauben, dass Ybx1 ein altersbedingter Transkriptionsfaktor sein könnte, und planen weitere Untersuchungen zu seinen Auswirkungen.“Die Leute sagen, dass „du bist, was du isst“, und wir finden, dass das in vielerlei Hinsicht wahr ist“, sagt Concepcion Rodriguez Esteban, ein weiterer Autor des Papiers und Mitarbeiterforscher bei Salk. „Der Zustand Ihrer Zellen mit zunehmendem Alter hängt eindeutig von Ihren Interaktionen mit Ihrer Umgebung ab, einschließlich dessen, was und wie viel Sie essen.“Das Team versucht nun, diese Informationen zu nutzen, um alternde Wirkstoffziele zu entdecken und Strategien zur Erhöhung der Lebens- und Gesundheitsspanne umzusetzen.Andere Forscher an der Studie waren Shuai Ma, Shuhui Sun, Lingling Geng, Moshi Song, Wei Wang, Yanxia Ye, Qianzhao Ji, Zhiran Zou, Si Wang und Qi Zhou von der Chinesischen Akademie der Wissenschaften; Xiaojuan He, Wei Li, Piu Chan und Weiqi Zhang von der Xuanwu Hospital Capital Medical University; Xiao Long vom Peking Union Medical College Hospital; und Guoji Guo von der Zhejiang University School of Medicine.Die Arbeit und die beteiligten Forscher wurden durch Zuschüsse des National Key Research and Development Program of China, des Strategic Priority Research Program der Chinesischen Akademie der Wissenschaften, der National Natural Science Foundation of China, der Beijing Natural Science Foundation, der Beijing Municipal unterstützt Kommission für Gesundheit und Familienplanung, Advanced Innovation Center for Human Brain Protection, das State Key Laboratory of Membrane Biology, die Moxie Foundation und die Glenn Foundation.

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