PMC

DISCUSSIE

In hun artikel in eerste instantie het beschrijven van de klinische implicaties van het AG, Emmett en Narins gedefinieerd door de AG en gedetailleerd zijn nut bij de evaluatie van een patiënt zuur-base status (2). De serum AG wordt berekend aan de hand van de laboratoriummeting van elektrolyten en geeft belangrijke informatie over de zuur-base status van een patiënt. De AG is per definitie het verschil tussen de gemeten serumkationen en anionen: (Na + K) − (Cl + HCO3). Aangezien de invloed van kalium met betrekking tot de AG minimaal is, wordt de vergelijking geaccepteerd als simpelweg het volgende: (Na) − (Cl + HCO3).

bij de gehospitaliseerde patiënt is lactaatacidose een van de meest voorkomende oorzaken van metabole acidose, die een niet gemeten anion veroorzaakt, resulterend in een verhoogde AG. Lactaat wordt gevormd tijdens gluconeogenese als product van pyruvaatmetabolisme. Deze vorming vereist de aanwezigheid van het katalytische enzym lactaatdehydrogenase om nicotinamide-adenine-dinucleotidehydraat om te zetten in nicotinamide-adenine-dinucleotide. Melkzuur in het serum wordt gebufferd door bicarbonaat tot lactaat, dat op zijn beurt weer wordt omgezet in pyruvaat in de lever en de nieren. Een verhoging van melkzuur kan dus worden beschouwd als een overproductie van lactaat in het serum of een onderbenutting van lactaat door de lever. De eerste meestal het resultaat van een remming van oxidatieve metabolisme dat de beschikbare ATP vermindert en shunt de reactie op de vorming van extra lactaat. De typen lactaatacidose kunnen verder worden onderverdeeld in typen A en B (Tabel 3). In het algemeen kan type A worden toegeschreven aan weefselhypoxie of globale hypoperfusie, Zoals Gezien in circulatoire collaps of in de setting van verhoogde anaërobe activiteit (3). Type B lactaatacidose treedt op in afwezigheid van weefselhypoperfusie en bestaat uit een heterogene groep van etiologieën, waaronder intoxicaties, leverfalen, maligniteit, zeldzame erfelijke enzymdeficiënties en bepaalde medicijnen, zoals waargenomen bij onze patiënt (4).

Tabel 3.

Soorten lactaatacidose

Type Etiologie
Een Shock (septische, cardiogene, hypovolemische)
Hypoxemie
Ernstige anemie
koolmonoxide
B Mitochondriale defecten
Cyanide toxiciteit
Beriberi (thiamine deficiëntie)
Drugs (metformine, salicylaten, nucleoside reverse transcriptase-remmers)
leverfalen
Ethanolintoxicatie

metformine-geassocieerde lactaatacidose kan acuut optreden bij een overdosis, maar heeft een meer geleidelijk begin bij patiënten met lever-of nierdisfunctie als gevolg van verminderde excretie. Het presenteert zich vaak met misselijkheid, buikpijn, tachycardie, hypotensie en tachypneu (5). De lactaatacidose van metformine is voornamelijk type B. Bij een overdosis kan de lactaatacidose worden verergerd door type A wanneer de melkzuuraccumulatie van het geneesmiddel leidt tot cardiovasculaire collaps, weefselhypoperfusie en leverdisfunctie.in 1918 vertoonde guanidine, het werkzame bestanddeel van de plant Galega officinalis, hypoglycemische effecten bij dieren en leidde tot de ontwikkeling van de klasse van geneesmiddelen bekend als biguanides. Deze drugs handelen om de niveaus van de bloedglucose en insulineconcentraties te verminderen door basale hepatische gluconeogenese te onderdrukken en perifere weefselinsulinegevoeligheid te verbeteren; hun associatie met de ontwikkeling van lactaatacidose is echter goed gemeld (5). De biguaniden bevatten twee guanidemoleculen verbonden met een eliminatie van een aminogroep. In de jaren 1920 werden verschillende synthetische biguaniden klinisch gebruikt, maar hun toxiciteiten beperkten hun gebruik (6, 7). Metformine, momenteel de enige biguanide beschikbaar in de Verenigde Staten, is minder geassocieerd met lactaatacidose en werd niet goedgekeurd tot 1995 door de Amerikaanse Food and Drug Administration (8). Verschillende andere, meer krachtige biguaniden werden ook ontwikkeld, waaronder fenformine en buformine, maar deze werden in veel landen tegen het einde van de jaren zeventig stopgezet als gevolg van de ontwikkeling van lactaatacidose (6, 7).

metformine verlaagt de bloedglucose op meerdere manieren, waaronder onderdrukking van de hepatische gluconeogenese, verhoogde perifere insulinegemedieerde glucoseopname, verminderde vetzuuroxidatie en verhoogde glucoseconsumptie in de darm (7). Metformine bereikt de maximale plasmaconcentratie ongeveer 2 uur na inname en de halfwaardetijd varieert van 2,5 tot 4,9 uur. Ongeveer 90% hiervan wordt binnen 12 uur in de urine uitgescheiden (7). De gemeenschappelijkste bijwerkingen van metformingebruik zijn gastro-intestinaal, met inbegrip van diarree, misselijkheid, het braken, buikopzwellen, en anorexia. Deze bijwerkingen kunnen optreden bij 20% tot 30% van de patiënten die dit medicijn krijgen, meestal bij het begin van de therapie, maar houden zelden aan (9). Huidige contra-indicaties voor gebruik van metformine zijn chronische nierziekte (creatininespiegels >1,5 mg/dL bij mannen en >1.4 mg / dL bij vrouwen), leverziekte, hartfalen, leeftijd >65, longziekte, gebruik van intraveneuze contrastmiddelen binnen 48 uur, of elke aandoening met relatieve weefselhypoxie (9).

lactaatacidose is een zeldzame maar ernstige bijwerking van het gebruik van metformine. De geschatte incidentie is 6 gevallen per 100.000 patiëntjaren (9). De aanwezigheid van metformine-geassocieerde hyperlactatemie bij patiënten met kritieke zorg is in verband gebracht met een mortaliteit >30% (10).

metformine remt de mitochondriale cellulaire ademhaling, wat het anaërobe metabolisme en de lactaatspiegels verhoogt (3). Dit effect is het meest diepgaand in de darm als gevolg van zijn affiniteit voor intracellulaire eiwitten in het maagdarmkanaal (11). De pathofysiologie van lactaatacidose uit metformine is waarschijnlijk het gevolg van remming van de gluconeogenese door blokkering van pyruvaatcarboxylase, de eerste stap van de gluconeogenese, die pyruvaat omzet in oxaloacetaat. Het blokkeren van dit enzym leidt tot accumulatie van melkzuur. Biguaniden verminderen ook het levermetabolisme van lactaat en hebben een negatief ionotroop effect op het hart, die beide lactaatniveaus verhogen (11). De dosis metformine kan, samen met de duur van de blootstelling als gevolg van accumulatie bij patiënten met een verminderde renale klaring, lactaatacidose veroorzaken (3). De geleidelijke giftigheid, zoals in onze patiënt wordt aangetoond, is gewoonlijk multifactorial en met betrekking tot verminderde nieruitscheiding van het medicijn. De lipofiele aard van het geneesmiddel zorgt voor de accumulatie, waardoor een ernstige lactaatacidose, maar slechts minimaal verhoogde serum geneesmiddelniveaus (12). Zoals eerder vermeld, hoewel er een geaccepteerd therapeutisch bereik van metformine is, is de hoeveelheid geneesmiddel die nodig is om toxiciteit te veroorzaken onduidelijk (3). Een studie van Lalau et al toonde aan dat de waargenomen lactaatacidose niet noodzakelijk uitsluitend te wijten is aan accumulatie van metformine (13). Dit leidt tot de conclusie dat een gemengde vorm van lactaatacidose (A en B) wordt gezien in de meeste gevallen, en het is de ernst van het onderliggende ziekteproces dat de algehele prognose bepaalt (14).

hemodialyse blijft de definitieve behandeling voor accumulatie van metformine, wat leidt tot toxiciteit, aangezien 90% van het geneesmiddel via de nieren wordt geëlimineerd. Een rapport van Pearlman et al toonde door middel van seriële metingen van metformineniveaus tijdens hemodialyse aan dat het geneesmiddel kan worden gedialyseerd; er kan echter een rebound-fenomeen zijn vanwege zijn lipofiele eigenschappen en verhoogde weefselbinding (15). Ondanks dat metformine een minimale eiwitbinding heeft, verwijdert hemodialyse geen grote hoeveelheden van het medicijn vanwege het grote distributievolume. Hemodialyse verbetert echter de zuur-base status en klinische resultaten bij patiënten met ernstige lactaatacidose als gevolg van metformine.

onze patiënt had geen extreem hoge plasmaconcentraties van metformine in de setting van ernstige shock. Dit leidt ons tot de conclusie dat ze waarschijnlijk had een langzame accumulatie over een periode van dagen en waarschijnlijk gestopt met het nemen van de medicatie op een bepaald punt voor haar aankomst als gevolg van haar ziekte. Haar ernstige lactaatacidose was waarschijnlijk van een gemengd type uit de combinatie van weefselhypoxie en metformine toxiciteit, die beide bijdroegen aan haar totale mortaliteit. Hoewel metformine lactaatacidose veroorzaakt, is dit op zich geen onafhankelijke voorspeller van mortaliteit bij deze patiënten.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *