Angioedema hereditário (HAE)

tem a certeza que o seu doente tem Angioedema hereditário? Quais são as descobertas típicas para esta doença?

angioedema hereditário (HAE) é uma doença caracterizada por episódios recorrentes de edema não-prurítico e não-depressivo principalmente das extremidades periféricas e da mucosa gastrointestinal. Os ataques de inchaço podem ser fatais quando também envolvem as vias respiratórias. O inchaço é auto-limitado e normalmente dura 2-4 dias.

a frequência dos ataques é variável, e os doentes estão tipicamente bem entre os episódios. Os ataques normalmente não respondem à terapêutica anti-histamínica ou glucocorticóide.

Existem actualmente três subtipos definidos de HAE. As formas clássicas de HAE, tipos i e II, são distúrbios autossómicos dominantes causados por mutações que afectam o inibidor da proteína plasmática C1. O HAE tipo I é devido a baixos níveis antigénicos de inibidores da C1, e o HAE tipo II é devido a um defeito funcional no inibidor da C1. O HAE tipo III é uma forma recentemente descrita e os doentes afectados têm um nível e uma função normais de inibidores da C1. O HAE tipo III é clinicamente similar às formas clássicas de HAE, mas a tumefacção facial e da língua ocorre mais frequentemente com HAE tipo III.

achados típicos para HAE

edema periférico episódico, mais comumente envolvendo as mãos e pés está quase universalmente presente. O inchaço das extremidades tende a ser assimétrico e raramente é doloroso. O inchaço também pode envolver os órgãos genitais, tronco, face, língua ou laringe.os mais debilitantes são os ataques de dor abdominal devido ao inchaço da parede intestinal. Os ataques podem ser acompanhados por vômitos e menos comumente diarréia ou prisão de ventre.embora os ataques sejam esporádicos e muitas vezes ocorram sem um gatilho claro, os factores precipitantes incluem pressão ou trauma e stress emocional. Outros gatilhos conhecidos incluem estrogénios, menstruação e inibidores da ECA.alguns doentes observam um pródromo que consiste numa sensação de formigueiro na zona onde se inicia um ataque. Um subgrupo de doentes observa também eritema marginatum no início de um ataque.a urticária verdadeira e a prurido estão tipicamente ausentes.no exame físico, o inchaço periférico durante um ataque agudo é tipicamente assimétrico e não bem circunscrito. Edema Facial e inchaço da membrana mucosa oral podem estar presentes. O abdômen pode ser distendido e sensível à palpação, e os sons intestinais são muitas vezes diminuídos. Ataques abdominais muitas vezes levam a imagiologia desnecessária e exploração cirúrgica.que outra doença / condição partilha alguns destes sintomas?50% dos indivíduos com urticária idiopática crónica também sofrem de angioedema. No entanto, a urticária crónica responde habitualmente ao tratamento com anti-histamínicos e glucocorticóides, enquanto o angioedema hereditário não responde a estas terapêuticas.o angioedema idiopático também pode ter uma apresentação semelhante à HAE, mas os indivíduos geralmente não têm uma história familiar de angioedema.uma síndrome do tipo HAE pode ser causada por uma gammopatia monoclonal na qual o doente produz anticorpos ao inibidor C1. Do mesmo modo, os doentes com neoplasias linfóides e, ocasionalmente, doença auto-imune podem destruir uma quantidade suficiente de inibidores da C1 para causar angioedema.outras considerações incluem angioedema alérgico e angioedema induzido pela medicação, mais frequentemente associado a inibidores da ECA e AINEs.o que causou o desenvolvimento desta doença neste momento?

Classic HAE é uma doença autossómica dominante causada por mutações no gene inibidor C1, localizado no cromossoma 11. O HAE tipo I é responsável por 85% dos casos clássicos de HAE, e mutações causativas de inibidores C1 resultam na incapacidade de sintetizar ou segregar a proteína. O HAE tipo II é responsável por 15% dos casos clássicos do HAE, e defeitos genéticos associados levam a uma proteína secretada, mas não funcional. É importante notar que cerca de 25% dos pacientes não têm história familiar e presumivelmente têm uma nova mutação. Os ataques de inchaço geralmente começam na infância e se tornam mais graves durante a puberdade, mas eles podem começar a qualquer momento. Presumivelmente, a anormalidade bioquímica responsável pelos ataques está presente desde o nascimento, e algum fator ou evento ativa a doença de longa data quiescente. O factor de precipitação permanece desconhecido.embora um gatilho muitas vezes não possa ser identificado, fatores precipitantes bem descritos incluem trauma ou aplicação de pressão e estresse emocional. Por exemplo, o trabalho dentário é um precipitante comum. Os estrogénios causam o aumento da frequência e gravidade do ataque em alguns pacientes, e muitas mulheres notam que a frequência do ataque é maior no momento da menstruação.

uma mutação no gene do factor XII de coagulação no cromossoma 5 foi identificada num subconjunto de famílias com o novo HAE tipo III, mas a sua relação com a patogénese é desconhecida. Nenhuma causa genética foi identificada noutras famílias afectadas. A apresentação clínica é semelhante à do HAE clássico, mas os ataques tendem a começar mais tarde na idade adulta e mais frequentemente envolvem o rosto e a língua. As descrições iniciais indicavam uma dependência do estrogénio, com apenas mulheres afectadas e início ou exacerbação dos sintomas clínicos após a utilização de contraceptivos contendo estrogénio ou terapêutica hormonal de substituição. Contudo, foram descritos machos clinicamente afectados.que estudos laboratoriais deve solicitar para ajudar a confirmar o diagnóstico? Como você deve interpretar os resultados?

A Medição do inibidor da C1 e da proteína C do complemento C4 são os testes de diagnóstico habituais para as formas clássicas de HAE. Em doentes com HAE tipo I, os níveis quantitativos e funcionais dos inibidores da C1 são baixos. Em pacientes com HAE tipo II, os níveis quantitativos são normais, mas os níveis funcionais são baixos. Em HAE tipos I e II, os níveis de C4 também são baixos, tipicamente mesmo entre ataques. Embora os níveis de C4 sejam baixos, acredita-se que a ativação do complemento em si não contribui para a patogênese da doença. Os níveis C3 são virtualmente normais.a confirmação de uma mutação genética em inibidores da C1 não é normalmente necessária para o diagnóstico.os estudos de imagem seriam úteis? Em caso afirmativo, quais?

um diagnóstico de EHA pode ser feito com base na apresentação clínica e em estudos laboratoriais de suporte, e os estudos de imagem raramente são úteis. Sem um diagnóstico, no entanto, a dor do angioedema abdominal muitas vezes leva a imagiologia, que pode revelar edema da parede intestinal. Os ataques envolvendo as vias aéreas são uma emergência e requerem visualização direta, apenas se o suporte imediato das vias aéreas estiver disponível. Um raio-x lateral do pescoço pode revelar inchaço do tecido mole.existem algoritmos de decisão clínica disponíveis para o diagnóstico, terapêutica e gestão do angioedema hereditário. O leitor faz referência à seguinte referência: Bowen T, Cicardi M, Farkas H, Bork K, Longhurst HJ, et al. 2010 International consensus algorithm for the diagnosis, therapy and management of hereditary angioedema. Allergy Asthma Clin Immunol 2010; 6 (1): 24.se for capaz de confirmar que o doente tem Angioedema hereditário, que tratamento deve ser iniciado?o tratamento de ataques agudos de HAE requer uma abordagem multifacetada. Mais importante ainda, os ataques com risco de vida associados a edema orofaríngeo exigem suporte imediato das vias aéreas e intubação rápida pode ser necessária. Embora frequentemente utilizada, a epinefrina tem um efeito variável e muitas vezes transitório. Não há provas de que corticoteróides ou anti-histamínicos proporcionem benefícios significativos.o tratamento com

inclui frequentemente reposição de líquidos e terapêutica antiemética.a dor associada a ataques abdominais requer um uso criterioso de Narcóticos, uma vez que estes doentes são propensos à dependência de Narcóticos.

nos últimos anos, a FDA aprovou uma série de opções de tratamento para ataques agudos de HAE. Os medicamentos eficazes incluem um inibidor da C1 purificado a partir do plasma (Berinert), um inibidor da kallikreina (Kalbitor) e um antagonista do receptor tipo 2 bradiquinina (Firazyr). A sua eficácia foi demonstrada em estudos controlados com placebo, em dupla ocultação. Os doentes começam normalmente a responder 30-60 minutos após o tratamento.o plasma fresco congelado foi também utilizado no passado e está associado à remissão em muitos doentes.; contudo, os ataques podem piorar numa minoria de doentes, pelo que já não são recomendados para a terapêutica aguda.nem todos os doentes com HAE necessitam de tratamento profiláctico para prevenir ataques, e a decisão requer uma discussão com um profissional de saúde. Além disso, não existem actualmente orientações normalizadas. O Danazol, um inibidor de androgénio e gonadotropina impedido, demonstrou ser altamente eficaz na profilaxia a longo prazo. Os efeitos secundários do tratamento com Danazol estão descritos no quadro I. os únicos androgénios úteis são androgénios substituídos por metila que devem ser administrados por via oral (Quadro II). Seu mecanismo de ação ainda é incerto, mas acredita-se que estes andrógenos aumentam os níveis séricos de inibidor C1.

Epsilon-amincaproic ácido e seus derivados ácido tranexâmico são inibidores da fibrinólise e também são eficazes na terapia crônica.

recentemente aprovado para profilaxia a longo prazo é um concentrado adicional purificado de inibidores da C1 (Cinryze). Devido à curta semi-vida do inibidor C1, o medicamento é administrado duas vezes por semana e é uma perfusão intravenosa.

evitar fatores precipitantes, incluindo trauma e estresse, também são os pilares na profilaxia a longo prazo de HAE. Se o estrogénio exógeno for um gatilho, deve evitar-se a exposição. Ocasionalmente, um paciente pode ser tratado simplesmente parando o controle de natalidade contendo estrogênio.pode ser necessária profilaxia a curto prazo para prevenir ataques de HAE após cirurgia ou trauma, e as opções incluem a administração de plasma fresco congelado, curto estouro de androgénios ou perfusão de inibidor C1 purificado.quais são os efeitos adversos associados a cada opção de tratamento?todas as terapias de substituição de inibidores da C1 são produtos derivados do plasma e, por conseguinte, têm potencial para a transmissão de infecções.Kalbitor é um peptídeo de 60 aminoácidos sintetizado na levedura e numa minoria de doentes (~3%) foi associado a anafilaxia. É administrado por via subcutânea e requer administração por pessoal médico.a Firazyy é um peptídeo de 10 aminoácidos que causa irritação local, mas que até à data não tem sido associado a efeitos secundários graves. Está aprovado para auto-administração por via subcutânea.todos os andrógenos impedidos têm muitos efeitos secundários potencialmente importantes, incluindo masculinização, dores de cabeça, falta de libido ou aumento da libido, ganho ou perda de cabelo, anomalias da função hepática, miopatia e anomalias lipídicas.os efeitos secundários graves da EACA incluem toxicidade muscular grave e promoção teórica de trombose. Ácido tranexâmico é raramente usado nos Estados Unidos.quais são os possíveis resultados do Angioedema hereditário?prognóstico a longo prazo é muito bom. A recente introdução e aprovação de várias terapias permitiu que a doença fosse manejável, e os doentes afectados podem continuar a funcionar muito bem e alcançar um período de vida adequado. A morte é rara, embora os ataques com risco de vida requeiram uma gestão rápida.os doentes com HAE têm uma incidência mais elevada do que o normal de doenças auto-imunes, embora as doenças sejam frequentemente ligeiras. O tipo de doença auto-imune é variável, mas pode exigir uma avaliação e tratamento adicionais em conjunto com o tratamento da sua HAE.o que causa esta doença e com que frequência?não existem estudos epidemiológicos disponíveis sobre angioedema hereditário. HAE ocorre igualmente em machos e fêmeas, mas as fêmeas tendem a ser mais severamente afetadas. Não há variabilidade étnica conhecida.

HAE tipo I é devido a uma deficiência genética que resulta numa baixa quantidade de inibidores da C1 e a HAE tipo II é devida a uma deficiência genética que resulta num defeito funcional nos inibidores da C1. O Hae clássico é uma doença hereditária dominante autossómica, embora a história familiar esteja ausente e possam ocorrer mutações de novo em aproximadamente 25% dos doentes. A causa genética não foi identificada em uma grande proporção de pacientes com HAE tipo III, embora uma mutação genética que afeta o Fator XII tenha sido identificada em um subconjunto.como é que estes agentes patogénicos/genes/exposições causam a doença?

C1 é uma proteína do complemento que circulou numa forma inactiva e é activada durante reacções imunológicas. Ele funciona para ativar a via do complemento clássico e cliva as próximas 2 proteínas, C4 e C2. O seu consumo leva a níveis baixos. A principal função do inibidor C1 é inibir esta cascata activada pelo C1. O inibidor C1 também Media Os sistemas geradores de cinina, e estudos recentes indicaram que o principal mediador nos ataques com angioedema é a bradiquinina. A deficiência do inibidor C1 resulta, por conseguinte, na activação não regulamentada da Via do complemento clássico e do sistema gerador de cinina. A enzima de conversão da angiotensina é importante na degradação da bradiquinina, pelo que explica a contra-indicação da utilização de inibidores da ECA em doentes com EHA.que complicações pode esperar da doença ou do tratamento da doença?

com terapêutica apropriada e monitorização dos efeitos adversos associados à terapêutica, a HAE não está associada a quaisquer complicações a longo prazo e apresenta um bom prognóstico.existem estudos laboratoriais adicionais disponíveis; mesmo alguns que não estão amplamente disponíveis?

um subgrupo de doentes com HAE tipo III possuem uma mutação no gene do factor XII de coagulação. Embora os testes estejam disponíveis, os autores não recomendam a avaliação da mutação, uma vez que ela é suficientemente rara.como pode ser evitado o Angioedema hereditário?o Angioedema hereditário não pode ser prevenido, mas a gestão apropriada inclui medidas que reduzem a frequência de ataque. Tal como acontece com todas as doenças autossómicas dominantes, é de esperar que 50% dos descendentes de doentes com HAE tipo I e II clássicos tenham a doença. As famílias afectadas podem optar por submeter-se a aconselhamento genético. Do mesmo modo, os membros da família dos doentes afectados devem ser avaliados.qual é a prova?Zuraw, BL. “Clinico. Angioedema hereditário”. N Engl J Med. volume. 359. 2008. pp. 1027-36. Frank, mm, Gelfand, JA, Atkinson, JP. “Hereditary angioedema: the clinical syndrome and its management”. Ann Intern Med. volume. 84. 1976. pp. 580-93. Gelfand, JA, Sherins, RJ, Alling, DW, Frank, MM. “Tratamento do angioedema hereditário com danazol. Reversão de anomalias clínicas e bioquímicas”. N Engl J Med. volume. 295. 1976. pp. 1444-8. Bork, K, Gul, D, Hardt, J, Dewald, G. “angioedema hereditário com inibidor normal da C1: sintomas clínicos e curso”. Am J Med. volume. 120. 2007. pp. 987-92. Gelfand, JA, Sherins, RJ, Alling, DW, Frank, MM. “Tratamento do angioedema hereditário com danazol. Reversão de anomalias clínicas e bioquímicas”. N Engl J Med. volume. 295. 1976. pp. 1444-8. Zuraw, BL, Busse, PJ, White, M. “concentrado de inibidores da C1 Nanofiltrados para tratamento de angioedema hereditário”. N Engl J Med. volume. 363. 2010. pp. 513-22. Craig, TJ, Levy, RJ, Wasserman, RL. “Eficácia do concentrado de inibidor da C1 esterase humana em comparação com o placebo em ataques angioedema hereditário agudo”. J Alergia Imunol Clin. volume. 124. 2009. pp. 801-8. Cicardi, m, Levy, RJ, McNeil, DL. “Ecallantida for the treatment of acute attacks in hereditary angioedema”. N Engl J Med. volume. 363. 2010. pp. 523-31. Cicardi, m, Banerji, a, Bracho, F. “Icatibant, um novo antagonista do receptor bradiquinina, em angioedema hereditário”. N Engl J Med. volume. 363. 2010. pp. 532-41. polêmicas em curso sobre etiologia, diagnóstico, tratamento, controvérsia considerável rodeiam o diagnóstico e o tratamento de HAE tipo III. devido à ausência de um teste de laboratório de confirmação, muitos acreditam que o diagnóstico não pode ser feito sem a presença de uma forte história familiar. Além disso, existe apenas uma evidência anedótica de tratamento ideal neste momento. Na experiência dos autores, pacientes com HAE tipo III respondem aos mesmos medicamentos utilizados para o tratamento de formas clássicas de HAE. Uma vez que os doentes com HAE tipo III têm níveis normais de inibidores da C1, no entanto, os autores recomendam a não utilização de terapêutica de substituição de inibidores da C1. Em vez disso, recomendamos o tratamento com danazol ou produtos que visam o excesso de produção de bradiquinina.

Deixe uma resposta

O seu endereço de email não será publicado. Campos obrigatórios marcados com *