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discussão

no seu artigo que descreve inicialmente as implicações clínicas da AG, Emmett e Narins definiram a AG e detalharam a sua utilidade na avaliação do estado ácido-base do doente (2). O AG sérico é calculado a partir da medição laboratorial dos electrólitos e fornece informações importantes sobre o estado ácido-base do doente. Por definição, o AG é a diferença entre as catiões séricas medidas e aniões: (Na + K) − (Cl + HCO3). Uma vez que a influência do potássio em relação ao AG é mínima, a equação é aceita como simplesmente o seguinte: (Na) − (Cl + HCO3).

no doente hospitalizado, uma das causas mais comuns de acidose metabólica é a acidose láctica, que produz um ânion não mensurado resultando num AG elevado. O lactato é formado durante a gluconeogénese como produto do metabolismo do piruvato. Esta formação requer a presença da enzima catalítica lactato desidrogenase para converter nicotinamida adenina dinucleótido hidrato em nicotinamida adenina dinucleótido. O ácido láctico no soro é tamponado por bicarbonato em lactato, que por sua vez é convertido de volta em piruvato no fígado e rim. Um aumento no ácido láctico pode ser considerado como uma superprodução de lactato no soro ou uma subutilização do lactato pelo fígado. A primeira resulta mais frequentemente de uma inibição do metabolismo oxidativo que diminui a ATP disponível e evita a reacção à formação de lactato adicional. Os tipos de acidose láctica podem ainda ser divididos em Tipos a e B (Quadro 3). Em geral, o tipo A pode ser atribuído à hipoxia tecidular ou hipoperfusão global, como observado no colapso circulatório ou no ajuste da atividade anaeróbica aumentada (3). A acidose láctica Tipo B ocorre na ausência de hipoperfusão tecidular e compreende um grupo heterogéneo de etiologias, incluindo intoxicações, insuficiência hepática, malignidade, deficiências enzimáticas hereditárias raras e certos medicamentos, tal como observado no nosso doente (4).

Tabela 3.

Tipos de acidose láctica

Tipo Etiologia
Um Choque (séptico, cardiogênico, hipovolêmico)
Hipoxemia
anemia Grave
monóxido de Carbono
B Mitocondrial defeitos
Cianeto de toxicidade
Beribéri (deficiência de tiamina)
Drogas (metformina, salicilatos, nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa)
insuficiência Hepática
intoxicação por Etanol

a Metformina-associado acidose láctica pode ocorrer de forma aguda em uma overdose, mas normalmente tem um início gradual em pacientes com insuficiência hepática ou disfunção renal devido à diminuição da excreção. Apresenta frequentemente náuseas, dor abdominal, taquicardia, hipotensão e taquipneia (5). A acidose láctica da metformina é principalmente do tipo B. Em uma sobredosagem, a acidose láctica pode ser adicionada por tipo A Quando a acumulação de ácido láctico da droga leva ao colapso cardiovascular, hipoperfusão tecidular e disfunção hepática.em 1918, a guanidina, o ingrediente ativo da planta Galega officinalis, demonstrou efeitos hipoglicêmicos em animais e levou ao desenvolvimento da classe de medicamentos conhecidos como biguanidas. Estes fármacos actuam para reduzir os níveis de glucose no sangue e as concentrações de insulina suprimindo a gluconeogénese hepática basal e melhorando a sensibilidade à insulina nos tecidos periféricos.; no entanto, a sua associação com o desenvolvimento de acidose láctica foi bem relatada (5). As biguanidas contêm duas moléculas de guaneto ligadas com a eliminação de um grupo amino. Na década de 1920, vários biguanetos sintéticos foram usados clinicamente, mas suas toxicidades limitaram seu uso (6, 7). A metformina, actualmente a única biguanida Disponível nos Estados Unidos, está menos associada a acidose láctica e não foi aprovada até 1995 pela Food and Drug Administration dos EUA (8). Vários outros biguanetos mais potentes também foram desenvolvidos, incluindo fenformina e buformina, mas estes foram descontinuados em muitos países no final dos anos 1970, secundária ao desenvolvimento de acidose láctica (6, 7).

A metformina reduz a glicemia de várias formas, incluindo supressão da gluconeogénese hepática, aumento da captação periférica de glucose mediada pela insulina, diminuição da oxidação de ácidos gordos e aumento do consumo intestinal de glucose (7). A metformina atinge a concentração plasmática máxima aproximadamente 2 horas após a ingestão e a sua semi-vida varia entre 2, 5 e 4, 9 horas. Aproximadamente 90% dela é eliminada na urina em 12 horas (7). Os efeitos secundários mais frequentes do uso de metformina são gastrointestinais, incluindo diarreia, náuseas, vómitos, inchaço abdominal e anorexia. Estes efeitos secundários podem ocorrer em 20% a 30% dos doentes que recebem este fármaco, geralmente no início da terapêutica, mas raramente persistem (9). Contra-indicações actuais para a utilização da metformina incluem doença renal crónica (níveis de creatinina>1, 5 mg/dL no homem e >1.4 mg / dL na mulher), doença hepática, insuficiência cardíaca, idade>65, doença pulmonar, uso de agentes de contraste intravenosos dentro de 48 horas, ou qualquer condição com hipoxia tecidular relativa (9).a acidose láctica é um efeito secundário raro mas grave da utilização de metformina. A incidência estimada é de 6 casos por 100.000 doentes-anos (9). A presença de hiperlactatemia associada à metformina em doentes com cuidados críticos foi associada a uma mortalidade>30% (10).a metformina inibe a respiração celular mitocondrial, o que aumenta o metabolismo anaeróbico e os níveis de lactato (3). Este efeito é mais profundo no intestino devido à sua afinidade para as proteínas intracelulares no tracto gastrointestinal (11). É provável que a fisiopatologia da acidose láctica da metformina se deva à inibição da gluconeogénese por bloqueio da piruvato carboxilase, o primeiro passo da gluconeogénese, que converte o piruvato em oxaloacetato. Bloquear esta enzima leva à acumulação de ácido láctico. As biguanidas também diminuem o metabolismo hepático do lactato e têm um efeito ionotrópico negativo no coração, ambos elevando os níveis de lactato (11). A dose de metformina, juntamente com a duração de exposição após acumulação em doentes com diminuição da depuração renal, pode causar acidose láctica (3). A toxicidade Gradual, como demonstrado no nosso doente, é geralmente multifactorial e está relacionada com a redução da excreção renal do fármaco. A natureza lipofílica do fármaco permite a sua acumulação, causando acidose láctica grave, mas apenas níveis séricos minimamente elevados (12). Como mencionado anteriormente, embora exista um intervalo terapêutico aceitável para a metformina, a quantidade de fármaco necessária para causar toxicidade não é clara (3). Um estudo realizado por Lalau et al demonstrou que a acidose láctica observada não é necessariamente devida exclusivamente à acumulação de metformina (13). Isto leva à conclusão de que um tipo misto de acidose láctica (A E B) é visto na maioria dos casos, e é a gravidade do processo de doença subjacente que determina o prognóstico global (14).a hemodiálise continua a ser o tratamento definitivo para a acumulação de metformina, levando a toxicidade, uma vez que 90% do fármaco é eliminado pelos rins. Um relatório da Pearlman et al demonstrou, através de medições em série dos níveis de metformina durante a hemodiálise, que o fármaco pode ser dialisado; no entanto, pode haver um fenómeno de rebound devido às suas propriedades lipofílicas e aumento da ligação aos tecidos (15). Apesar da metformina ter uma ligação mínima às proteínas, a hemodiálise não remove grandes quantidades do fármaco devido ao seu grande volume de distribuição. Contudo, a hemodiálise melhora o estado ácido-base e os resultados clínicos em doentes com acidose láctica grave devido à metformina.o nosso doente não apresentou concentrações plasmáticas de metformina extremamente elevadas em condições de choque profundo. Isso nos leva à conclusão de que ela provavelmente teve um acúmulo lento ao longo de um período de dias e provavelmente parou de tomar a medicação em algum momento antes de sua chegada devido à sua doença. A acidose láctica grave foi provavelmente de um tipo misto devido à combinação de hipoxia tecidular, bem como à toxicidade da metformina, ambas contribuindo para a sua mortalidade global. Embora a metformina cause uma acidose láctica, esta não é, por si só, um preditor independente da mortalidade nestes doentes.

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